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药剂学-第三章药物制剂的稳定性

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(Pharmaceutics)

第三章 主要内容
? ? ? ? ? ? ? 制剂稳定性化学动力学公式及计算 药物化学降解途径 影响制剂降解因素及稳定化方法 药物稳定性试验方法 药物剂型的物理稳定性及稳定性方法 稳定性重点考察项目 经典恒温法

§ 1. 药物制剂的稳定性概述

一、研究药物制剂稳定性的意义

药效降低
药物分解变质

产生毒副反应

造成经济损失
保证产品质量,新药申请必须提供有关稳定 性资料 合理地进行剂型设计,提高制剂质量,保证 药品疗效与安全,提高经济效益

药物制剂稳定性五个方面
?化学稳定性:水解、氧化等化学反应 ?物理稳定性:结块、沉淀等物理性能改变

?微生物稳定性:受微生物的污染

?治疗学稳定性:疗效 ?毒理学稳定性:毒性(致畸、致癌、致突变)

二、研究药物制剂稳定性的任务
? 探讨影响药物制剂稳定性因素 ? 提高制剂稳定化措施 ? 研究制剂稳定性试验方法 ? 制订药物产品有效期
? 保证药物产品的 质量,为新产品提 供稳定性依据。 ? 筛选出最佳处方, 为临床提供安全、 稳定、有效的药物 制剂。

§ 2. 药物的化学降解途径及影响因素 和稳定性方法

一、药物稳定的化学动力学基础
? 研究药物降解的速率,首要的问题是浓度对反应速率的
影响。 ? Arrhenius、Higuchi等用化学动力学的原理来评价药 物的稳定性。 ? 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。
(多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。)

? 通常将反应物降解一半所需的时间为半衰期,记作t1/2。 ? 对于药物降解,常用降解10%所需的时间,称十分之一衰 期,记作t0.9,称为有效期。

? dC/dt为降解速度;

降解速度与浓度的关系:

? k—反应速度常数; ? C—反应物的浓度;

? n—反应级数;

dC ? ? kC n dt

n=0为零级反应; n=1为一级反应; n=2为二级反应,
以此类推。

(一)当n=0时为零级反应

dc ? ? k积 dt 分
C= - kt+C0

C

t 的单位 ?K C与 t呈线性关系,直线的斜率 为-k,截距为C0。 0 0 -1 ?浓度 零级反应速度与反应物浓度无关 * 时间 1 0.9 而受其它因素如反应物的溶解 2 度,或某些光化反应中光的照度 等影响。 ?零级反应半衰期和有效期与反应物浓度成正比。 半衰期 有效期

C t ? 2k

0.1C t ? k

(二)当n=1时为一级反应

lgC

dc ? ? kC dt

积 分

lgC= - kt/2.303+lgC0
t 半衰期 有效期
?一级反应速率与反应物浓度成正比。

K的单位

0.693 0.1054?以lnC 与t作图呈直线,直线的斜率 -1 时间 t1 ? t0.9 ? 为-k/2.303,截距为lgC0。 k k 2
?一级反应半衰期和有效期与反应物浓度无关。

(三)当n=2时为二级反应

1 C
积 分

dc 2 ? ? kC dt

1 1 ? kt ? C C0
半衰期 有效期

t

?反应速率与两种反应物浓度的乘积成 K的单位 正比的反应。 ?若其中一种反应物的浓度大大超过另 浓度-1*时间-1 一种反应物,或保持其中一种反应物 1 0.9 浓度恒定不变的情况下,则此反应表 0 2 0 现出一级反应的特征,故称为伪一级 反应。 ?二级反应半衰期和有效期与反应物浓度成反比。

1 t ? Ck

t

1 ? 9C k

反应速率方程及特征

反应速率的特征

温度对反应速率的影响
? 阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程 k = Ae-E/RT
式中, K是速度常数;A—频率因子;E—为活化能;R—为气体常数

θ

上式取对数形式为: lgk= - E/2.303RT + lgA 或:lgk2/k1= - E/2.303R(1/T1-1/T2)
? 药物的降解反应速度常数与温度有关,反应温度越高,药物的降解速度也就 越快。(每升高10oC,反应速率增加2-4倍) ? 以lgK对1/T作图得一直线,则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度 常数,然后按前述方法求出活化能和t0.9。E越大,直线越陡峭,θ越大。

? 药物制剂的灭菌、干燥、储存和运输中选择适宜的温度、减少受热时间。

二、药物的化学降解途径
药物由于化学结构的不同,其降解反应也不一样。 水解

? 降解反应

氧化 光降解 其他反应

主要途径
异构化 聚 合 脱 羧 脱 水 与其他药物或辅料的作用

O

水解
酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酯类)。

C

O

水解是药物降解的主要途径,属于这类降解的药物主要有

1. 酯类药物的水解
? 含有酯键药物的水溶液,在H+或OH-或广义酸碱的催化下,水

解反应加速。
? 特别在碱性溶液中,由于酯分子中氧的负电性比碳大,故酰 基被极化,亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子,而使酰

-氧键断裂,生成醇和酸,酸与OH-反应,使反应进行完全。
? 酯类水解往往是pH下降,提示可能发生水解。

1.酯类药物的水解
盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯 辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、 华法林钠
H2N COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl +H2O

H2N

COOH + HOCH2CH2N(C2H5)2+ HCl

2. 酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有 氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。 此外如利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属 此类药物。 (1)氯霉素 (2)青霉素和头孢菌素类

(3)巴比妥类

(1)氯霉素
?

氯霉素固体比较稳定,保质20年,水溶液在pH=7以下, 主要是酰胺水解,生成氨基物与二氯乙酸。
O2N H NHCOCHCl2 C C CH 2 OH OHH

O 2N

H NH 2 C C CH 2 OH + CHCl2 COOH OHH

pH的影响:
?

pH=2~7, pH对水解速度影响不大;

?
?

pH=6,
pH<2 or

最稳定;
pH>8,水解加速。 脱氯的水解作用

(2)青霉素和头孢菌素类药物

?

青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的 ?-内 酰胺环,在H+或OH-影响下,很易裂环失效。 ? 药物最稳定 pH 为 5.8 ,水溶液贮藏 7 天,效价失去 80%, 只能制成无菌粉针。

头孢菌素 氨苄西林 青霉素

(3)巴比妥类
碱性 酸性 二酰亚胺基 苯巴比妥-酮式体

苯巴比妥-烯醇式体

H5C2
H2 O

COONa CH CONHCONH2
8 9

H5C6
7

pH较高加速水解

pH

6

分解率%

2

6

17

41

氧化
? 氧化也是药物变质主要途径之一。药物氧化分解常 是自动氧化,即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧 化过程。

? 药物的氧化作用与化学结构有关,许多酚类、烯醇 类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药 物氧化后,不仅效价损失,而且可能产生颜色或沉 淀。有些药物即使被氧化极少量,亦会色泽变深或 产生不良气味,严重影响药品的质量,甚至成为废 品。
? 氧化过程一般都比较复杂,有时一个药物,氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。

1. 酚类药物的氧化

左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨 酸钠等具有酚羟基。

肾上腺素

左旋多巴

水杨酸钠 吗啡

O2

肾上腺素

O2

肾上腺醌

? 肾上腺素水溶液在酸性条件下 比较稳定,最适宜pH=3.0
肾上腺色素

2. 烯醇类药物的氧化
维生素 C 是这类药物的代表,分子中含有烯醇基,极易氧化。
水解

氧化

再氧 化

3. 其他药物的氧化

芳胺类如磺胺嘧啶钠、对氨基水杨酸钠,吡唑酮类 如安乃*,噻嗪类如盐酸氯丙嗪等,都易氧化,其氧 化过程极为复杂,常生成有色物质。 含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化,是典 型的游离基链式反应。

磺胺嘧啶钠 盐酸氯丙嗪

维生素A
安乃*

维生素D

C O 对氨基水杨酸
2

O2 间氨基酚(有毒)

二苯醌类化合物
S N H

四羟基二苯醌类化合物
S O

噻嗪类药物吩噻嗪环氧化成醌状化合物

[O]
N

其他反应
(一)异构化作用 通常药物异构化后,生理活性降低甚至没有活性。 异构化一般分光学异构化和几何异构化二种。 ? 光学异构化:分为外消旋化和差向异构化作用。
? 外消旋化作用:左旋肾上腺素的水溶液在pH=4左右产生 外消旋化作用以后,只剩余50%的生理活性。 ? 差向异构化作用:是指具有多个不对称碳原子上的基团 发生异构化的现象。四环素在酸性条件下,在4位上碳原 子出现差向异构形成 4- 差向四环素,其活性比四环素低 得多。
OH N(CH3)2 OH H OH O H OH CONH2 OH O

四环素

? 几何异构化 某些有机药物的反式异构体与顺式几何异构体 的生理活性具有差别。例如,维生素A的活性形式 是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中,维生 素A除了能发生氧化外,还可发生几何异构化作用 (在2, 6位形成顺式异构体),活性降低。





维生素A

聚合作用
聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复 杂分子。 ?-内酰胺类易发生
氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能 发生聚合反应:一个分子的?-内酰胺环 裂开与另一个分子反应形成二聚物,此 过程可继续下去可形成高聚物。

头孢类聚合
噻替派在水溶液中易聚合失 效,以聚乙醇400为溶剂制成 注射液,可避免聚合,使本品 在一定时间内稳定。

脱羧作用
?

对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱 羧,生成间氨基酚,后者还可进一步氧化变色。 盐酸普鲁卡因除了水解产生对氨基苯甲酸以外,也可 慢慢脱羧生成苯胺,苯胺在光线影响下氧化生成有色 物质,注射液变黄。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳(实质上是 脱羧作用),故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳抑 制脱羧作用。

?

?

盐酸普鲁卡因

三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

? 处方因素 -pH值 -广义酸碱催化 -离子强度 -溶剂 -基质或添加剂 -表面活性剂

? 外界因素 -温度 -光线 -空气 -金属离子 -湿度与水分 -包装材料

(一) 处方因素及稳定措施
1.pH的影响
? 许多酯类、酰胺类药物常受 H+或 OH-催化水解、 这种催化作用也叫专属酸碱催化 (specific acidbase catalysis)或特殊酸碱催化,此类药物的水解 速度,主要由pH决定。 ? pH对速度常数K的影响可用下式表示: k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] 式中,k0——参与反应的水分子的催化速度常数; kH+,kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数。

在pH很低时:主要是酸催化, 则上式可表示为: lgk = lgkH+ ? pH 以lgk对pH作图得一直线,斜率为-1。 在pH较高时:设Kw为水的离子积即 Kw=[H+][OH-], lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线,斜率为+1, 在此范围内主要由OH-催化。 pHm

lgk

? 这样,根据上述动力学方程可 以得到反应速度常数与 pH 关 系的图形,这样图形叫pH-速 度图。在pH-速度曲线图最低 点所对应的横座标,即为最稳 定pH,以pHm表示。

pH-速度图

? pH-速度图有各种形状,一 种是V型图,药物水解,典型 的V型图是不多见的。硫酸阿 托品、青霉素G在一定pH范 围内的pH-速度图与V型相似。

硫酸阿托品

lgk

? 某些药物的pH-速度图呈S型, 如乙酰水杨酸水解pH-速度 图,盐酸普鲁卡因pH速度图 有一部分呈S型。这是因为 pH不同,普鲁卡因以不同的 形式(即质子型和游离碱型) lgk 存在。

盐酸普鲁卡因

最稳定pH( pHm)的确定:
? pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要 解决的问题。 ? 计算公式: ? 实验测定方法:保持处方中其他成分不变, 配制一系列不同pH值的溶液,在较高温度 下(恒温,例如60℃)下进行加速实验。 求出各种pH溶液的速度常数(k),然后以 lgk对pH值作图,就可求出最稳定的pH值。 ? 在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于 室温,不致产生很大误差。

? 一般药物的氧化作用,也受H+或OH-的催化, 这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于 pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明。

如吗啡(醌与氢醌)在pH4以下较为稳定,在pH5.5-7.0之间反应速度迅速增加。

? pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效 三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中 比较稳定,故注射剂常调节在偏酸范围。但 将它们制成滴眼剂,就应调节在偏中性范围, 以减少刺激性,提高疗效。

一些药物的最稳定pH
药物
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素

最稳定 pH
3.8 3.5~4.0 3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0

药物
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱 氯氮? 氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 (扑热息痛)

最稳定pH
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0

? 研究药物的降解,需查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围,并调节pH。

氨茶碱

? pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入 其它离子而影响药液的澄明度等原因,生产上常用 与药物本身相同的酸和碱,如氨茶碱用乙二胺,马 来酸麦角新碱用马来酸,硫酸卡那霉素用硫酸调节 pH值。 ? 为了保持药液的pH不变,常用磷酸、枸橼酸、醋酸 及其盐类组成的缓冲系统来调节,但使用时要注意 广义酸碱催化的影响。

2.广义酸碱催化的影响

? 广义的酸或碱催化(一般酸碱催化)
? 一种或多种缓冲组分所起的催化作用
? 广义的酸碱:处方中加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼 酸盐、硼酸盐等。

? 考察方法:可以用增加缓冲液浓度的方法(使pH恒 定),如果分解速度随缓冲液浓度的增加而增加,则 可确定该缓冲剂对该药物有广义的酸碱催化作用。 ? 为了减少这种广义的酸碱催化作用,应尽可能选用低 浓度或没有催化的缓冲系统。

3.离子强度的影响
? 在制剂处方中,往往加入电解质调节等渗,或加入 盐(如一些抗氧剂)防止氧化,加入缓冲剂调接pH。 因而存在离子强度对降解速度的影响,这种影响可 用下式说明:

lgk = lgko + 1.02ZAZBμ1/2
式中,k——降解速度常数; ko——溶液无限稀释(?=0)时的速度常数; ?——离子强度; ZAZB——溶液中药物所带的电荷。

? 以lgk对μ1/2 作图可得一直线,其斜率为1.02ZAZB,外推 到?=0可求得ko。

离子强度对反应速度的影响
lgk = lgko + 1.02ZAZBμ1/2

①线:相同电荷离子之间 的反应,如药物离子带负 电,并受OH-催化,加入 盐使溶液离子强度增加, 则分解反应速度增加; ②线:如果药物是中性分 子,因ZAZB=0,离子强度 增加对分解速度没有影响; ③线:相反电荷离子之间 的反应,如药物离子带负 电,而受H+催化,则离子 强度增加,分解反应速度 低。

lg k - lg k0

4.溶剂的影响

? 溶剂对稳定性的影响比较复杂,下式可以说明 介电常数?对药物稳定性的影响。

lg k ? ?

?Z A Z B

?

? lg k ?
介电常数? 水 80.4 甘油 46 乙醇 25 蓖麻油 4.6

k-降解速度常数; k?-溶剂的 ?=?时的降解速度常数, ?-介电常数(反应分子极性大小,?大,溶剂极性大) K-固定温度下的常数; ZA 和ZB —溶液中药物A和攻击离子B所带的电荷。

? 对于一个给定系统在固定温度下k是常数。因此,以lgk 对1/?作图得一直线。

4.溶剂的影响
? 药物离子与攻击离子的 电荷相同,则lgk对1/?作 图所得直线的斜率将是 负的。在处方中采用介 电常数低的溶剂将降低 药物分解的速度(苯巴 比妥的OH- 的催化水 解)。 ? 若药物离子与进攻离子 的电荷相反,如专属碱 对带正电荷的药物的催 化。则采取介电常数高 的溶剂将降低药物分解 的速度。

?Z A Z B lg k ? ? ? lg k? ?
当ZA ZB= (+) 时, ? ? , k ? ; 当ZA ZB= (?) 时, ? ? , k ? 。

?说明非水溶剂对易水解 药物的稳定化作用。

5. 处方中基质或添加剂
? 聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解,有效期6个月 ? 聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解

? 维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂,则产品变色。
? 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成乙酰水杨酸 钙、镁,提高了系统的pH,使乙酰水杨酸溶解度增加, 分解速度加快。

30 ℃时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响

润滑剂

pH
2.62 2.71 5.75 4.14

每小时产生的水杨 酸mg数
0.133 0.133 0.986 1.314

硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁

? 生产乙酰水杨酸片时,不应使用硬脂酸镁这类润滑剂,而须用滑石粉或硬脂酸等。

6. 表面活性剂的影响
? 易水解药物,加入表面活性剂可使稳定性增加。
? 因为表面活性剂在溶液中形成胶束(胶团),由于 胶束的“屏障”作用,阻止OH-或H+进入胶束, 而减少其对酯键的攻击,因而药物的稳定性提高。 ? 苯佐卡因酯键易受碱催化水解,在5%十二烷基硫 酸钠溶液中,30 ℃时t1/2增加到1150min(不加时则 为64min)。

? 制备但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而 加快,如吐温80可使VD稳定性下降。

(二)外界因素及稳定措施
温度 光线 空气(氧) 金属离子 湿度和水分 包装材料
各种降解途径(如 水解、氧化等)

? 外界因素

易氧化物

固体药物稳定性
各种产品

1.温度的影响
? 一般来说,温度升高,反应速度加快。根据 Van’t Hoff 规则,温度每升高 10?C ,反应 速度约增加2~3倍。 ? Arrhenius 方程,定量地描述了温度与反应 速度之间的关系,是预测药物稳定性的主要 理论依据。

E lgk ? ? ? lgA 2.303RT ? 温度↑,反应的活化分子↑, k ?E 1 1 2 lg ? ( ? ) 降解速率↑ 。

k1

2.303R T2

T1

药物制剂稳定性--稳定性预测
?经典恒温法--根据Arrhenius方程
? 直线斜率计算活化能E。

? 直线外推求出室温时的速 度常数(k25)。
? 由k25求出一级反应分解 10%所需的时间(即t0.9)。 ? 适用于均相系统(溶液)

解决方法
? 药物制剂在制备过程中,往往需要加热溶解、灭菌 等操作,此时应考虑温度对药物稳定性的影响,制 订合理的工艺条件。 ? 有些产品在保证完全灭菌的前提下,可降低灭菌温 度,缩短灭菌时间。 ? 那些对热特别敏感的药物,如某些抗生素、生产制 品,要根据药物性质,设计合适的剂型(如固体剂 型),生产中采取特殊的工艺,如冷冻干燥,无菌 操作等,同时产品要低温贮存,以保证产品质量。

2.光线的影响
? 光能激发氧化反应,加速药物的分解。光子的能量与波长 成反比,因此,紫外线更易激发化学反应,加速药物的分 解。 ? 有些药物分子受辐射(光线)作用使分子活化而产生分解 的反应叫光化降解(photodegradation),其速度与系 统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 ? 硝普钠是一种强效速效降压药,实验表明本品 2% 的水 溶液用100?C或115?C灭菌20分钟,都很稳定,但对光 极为敏感,在阳光下照射 10 分钟就分解 13.5% ,颜色 也开始变化,同时pH下降。室内光线条件下,本品半衰 期为4小时。 ? 药物结构与光敏感性可能有一定的关系,如酚类和分子中 有双键的药物,一般对光敏感。光敏感药物制备、存放要 避光。(棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸)

3.空气(氧)的影响
? 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。
? 大气中的氧进入制剂的主要途径: ①氧在水中有一定溶解度。 ②药物容器空间空气中。 解决方法:惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂 0? C 25 ?C 50 ?C 100?C 温度 10.19 5.75 3.85 水含 液体制剂:溶液中和容器空间充分通惰性气体 氧量 固体药物:除通惰性气体外,也可真空包装 ml/L 0

抗氧剂(antioxidants)
强还原剂 逐渐被消耗 多水溶性
亚硫酸盐

阻化剂 本身不消耗 油溶性
叔丁基对羟基茴香 醚(BHA)

?一些药物能显著增强抗氧剂的效果,通常称为协同剂

(synergists),如枸橼酸、酒石酸、磷酸、维生素C等。
?使用抗氧剂(包括协同剂)时,还应注意主药是否与

此发生相互作用。

常用抗氧剂
抗氧剂 水溶性抗氧剂 亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 焦亚硫酸钠 甲醛合亚硫酸 氢钠 硫代硫酸钠 Na2SO3(碱性环境) NaHSO3(酸性环境) Na2S2O5 (酸性环境)
HCHONaHSO3 (酸性环 境)

分子式(结构式)

常用浓度/% 0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2

0.1
0.1 0.05~0.1

Na2S2O3(碱性环境)

硫脲

维生素C 半胱氨酸 蛋氨酸 硫代乙酸 HSCH2CH(NH2)COOH CH3-S-(CH2)CH(NH2)COOH HS-CH2-COOH HS-CH-CHOHCH2OH

0.2 0.00015~0.05 0.05~0.1 0.005

硫代甘油 油溶性抗氧剂 叔丁基对羟基 茴香 醚(BHA)

0.005

0.005~0.02

油溶性抗氧剂
二丁甲苯酚 (BHT) 0.005~0.02

培酸丙酯(PG)
生育酚

0.05~0.1
0.05-0.5

4.金属离子的影响
? 来源:主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中 使用的工具等。 ? 微量金属离子(如铜、铁、钴、镍、锌、铅等)对自 动氧化反应有显著的催化作用,如0.0002mol/L的 铜能使维生素C氧化速度增大1万倍。机理主要是缩短 氧化作用的诱导期,增加游离基生成的速度。 ? 解决办法:应选用纯度较高的原辅料,操作过程中不 要使用金属器具;同时还可加入螯合剂如依地酸盐或 枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂, 有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用,效果更佳。

5.湿度和水分的影响
? 水是化学反应的媒介,固体药物吸附了水分以后,在表 面形成一层液膜,分解反应就在膜中进行。无论是水解 反应,还是氧化反应,微量的水均能加速药物的分解。 ? 药物是否容易吸湿,取决其临界相对湿度(CRH%) 的大小。
? 氨苄青霉素极易吸湿,其临界相对湿度仅为47%,如果在相 对湿度(RH%)75%的条件下,放置24小时,可吸收水分 约20%,同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量,一般水 分控制在1%左右,水分含量越高分解越快。

? 解决方法:
? ? ? ? 控制环境湿度 控制药物水分含量 采用防潮包装 加入吸湿剂

6.包装材料的影响
? 意义:包装材料长期与药物接触,影响大

? 种类: 玻璃、塑料、橡胶、金属等
? 特性:保护作用、相容性、安全性与功能性

? 指标:水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性
? 解决方法:选择适当包装材料

包装材料的影响
?玻璃:理化性能稳定,
不易与药物作用,不能使 气体透过,为目前应用最 多的容器。缺点是释放碱 性物质和脱落不溶性玻璃 碎片。
? 塑料:聚氯乙烯PVC、 聚苯乙烯PS、聚乙烯 PE、聚丙烯PP等一类 高分子聚合物的总称。 缺点是透气、透湿和 吸着性。

(三)药物制剂稳定化的其他方法 1.改进药物剂型或生产工艺
(1)制成固体剂型

? 水溶液中不稳定的药物,可制成固体制剂。
? 供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等

? 供注射则做成注射用无菌粉末,可使稳定性大大提高。
? 包衣工艺是解决片剂稳定性常规方法之一。
? 一些对湿热不稳定药物,直接压片或干法制粒,如氯丙嗪、 对氨基水杨酸钠等,均做成包衣片。 ? 个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺,采用联合式 压制包衣机制成包衣片.

? 制成微囊、微球或包合物

隔离作用

? 微囊是利用天然的或合成的高分子材料(统称为囊材)作为 囊膜壁壳,将固态或液态药物包裹成为的药库型微型胶囊。 通常粒径在1~250μm之间的称微囊,粒径在0.1~1μm之间的称 亚微囊,粒径在10~100nm之间的称纳米囊。 ? 药物制成微囊或微球能够提高药物的稳定性 ? 可以掩盖药物的不良气味及口味 ? 减少药物对胃的刺激 ? 固化液态药物,以方便其使用 ? 减少复方药物的配伍变化 ? 应用最多的是通过微囊化方法形成缓控释制剂和靶向制剂 ? 一些微囊还可以将活细胞或者生物活性物质包裹在内。

2.制成稳定的衍生物
? 结构改造:制成难溶性盐、酯、酰胺类或高熔点衍 生物,提高稳定性。水溶性越小,稳定性越好。 ? 例如青霉素钾盐,可制成溶解度小的普鲁卡因青霉 素G(水中溶解度为1:250),稳定性显着提高。 ? 青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉素G(长效 西林),其溶解度进一步减小(1:6000),故稳定 性更佳,可以口服。

3.改善包装
? 易吸潮药物采用防潮包装 ? 光敏感药物存放于棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸 ? 易氧化药物采用小剂量包装或以单剂量熔封于充有惰性 气体的容器中

? 装样实验:选择一个实验模型,将药用包装材料和药物 相互接触或彼此接*地持续一定时间周期下进行影响因 素试验(高温试验、湿度试验、强光照射试验)、加速试 验以及长期试验,检验其结果,选择最优包装材料。

§ 3. 药物与制剂的物理稳定性

药物及制剂的物理稳定性
? 药物的物理状态:无定形、多晶型、水合物和溶剂化物。 ? 2011-2013年,FDA召回的药物中91个涉及物理稳定性问 题。
? 片剂和缓释制剂溶出度问题。 ? 80%注射剂涉及外观或结晶发生变化

? 药物的多晶型:粉粹、加热、熔融、冷却、湿法制粒
? 快速冷却或加入高分子材料、表面活性剂使药物保持亚稳定型 ? 药物与辅料同时喷雾干燥以减缓向稳定性转变

? 药物的无定形:研磨、高温、高压、骤冷
? 加入微晶纤维素防止由无定形转变为晶型

药物制剂常见的一些物理稳定性变化
物理稳定性变化 剂型

外观 气味 pH 黏度 水分含量 崩解 溶出

所有剂型 固体剂型 溶液剂、混悬剂、乳剂、半固体制剂 溶液剂、混悬剂、乳剂、半固体制剂 片剂、胶囊剂、散剂 片剂、胶囊剂、栓剂 片剂、胶囊剂、散剂

硬度
铺展性 脆碎度 粒径及分布

片剂、栓剂
黏膜用药(软膏剂等) 片剂 混悬剂、乳剂、气雾剂、脂质体等纳米粒

§ 4. 原料药物与制剂稳定性试验方法

稳定性试验的目的: ? 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光 线的影响下随时间变化的规律 ? 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提

供科学依据
? 通过试验,建立药品有效期。

一、稳定性研究设计的考察要素
? 样品的批次和规模
? 研究采用一定规模生产的供试品,片剂、胶囊剂应为1-2万片(粒),大 体积包装的制剂(注射剂)每批中试规模的数量至少应为各项试验所需 总量的10倍,以代表规模生产条件下的产品质量。 ? 药物制剂的处方、制备工艺应与生产规模一致。 ? 影响因素试验采用1批供试品进行,加速试验和长期试验采用3批供试 品进行。

? 包装及放置条件
? 放置条件充分考虑药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因 素 ? 加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产 品一致

? 考察时间点
? 设置多个时间点考察样品的质量变化 ? 长期试验中,考察时间涵盖所预期的有效期

一、稳定性研究设计的考察要素
? 考察项目
? 化学稳定性:水解、氧化等化学降解反应 ? 物理稳定性:物理性能发生变化的现象和机制 ? 生物学稳定性:药效学、毒理学及滋生微生物情况

? 分析方法和质量标准
? 要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物 质(含降解产物和其他变化所生成的产物)检查方法,并对方 法进行确证,以保证药物稳定性结果的可靠性。 ? 在稳定性试验中,应重视有关物质的检查。

? 显著变化
? 显著变化项目主要有性状、含量和有关物质等。 ? 如样品发生了显著变化,则实验终止。

二、药物稳定性试验方法
1 2 3 4 影响因素试验 加速试验 长期试验 其它稳定性试验
也称为强化试验(stress testing) ☆高温试验 ☆高湿度试验 ☆强光照射试 验

(accelerated testing)

? 影响因素试验(强化试验 stress testing ) 是在比加速试验更激烈的条件下进行(高温、 高湿、强光试验)。

? 目的:考察制剂处方的合理性与生产工艺
及包装条件,为制剂工艺筛选、包装材料和容 器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时 为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等 条件以及分析方法的选择提供依据。

? 高温试验
? 试验方法: 原料药用一批,将供试品置适宜的容器 (称量瓶或培养皿)中,摊成?5mm厚的薄层,疏松 原料药摊成?10mm厚薄层,进行以下试验。
60℃
不符合要求
制剂含量下降40%

5day 取样

10day 取样

稳定性重点考察 项目检测

40℃下相同方法进行试验

符合要求

高湿度试验
试验方法:
供试品置恒
25?C 饱和盐溶液

湿密闭容器
稳定性重点考察

RH(90?5)%

放置10天
5、10天取样

吸湿增重>5% 吸湿增重≤5%

RH75%?5%

相同方法进行试验

吸湿增重项目

?饱和盐溶液:NaCl饱和溶液(15-60 oC,RH 75 ?1%)
KNO3(25oC,RH 92.5%)

强光照射试验
试验方法:
稳定性重点考察

照度为4500?500

放置10天

项目检测

Lx的光照箱
特别注意供试 品外观变化

于5、10天取样

?光照强度是一种物理术语,指单位面积上所接受可见光的光通量。简 称照度,单位勒克斯(Lux或Lx)。

2. 加速试验(Accelerated testing)
? 加速试验是通过加速药物的化学或物理变化,为处方设计、

工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的
资料。 ? 原料药物与药物制剂均需进行此试验。 ? 取拟上市包装的供试品3 批,在温度40?2 ℃,相对湿度 75?5%的条件下放置6个月。

? 取样时间:在试验期间0、1、2、3、6个月末取样检测
? 在上述条件下,如六个月内供试品经检测不符合制订的质 量标准,则应在中间条件下即在温度30?2?C,相对湿度 65?5%的情况下,进行加速试验,时间仍为六个月。

2. 加速试验
? 试验条件:

一般制剂
混悬剂、乳剂:

40?2 ℃;75±5% RH
30?2 ℃; 60?5% RH

输液袋、塑料瓶包装:40?2 ℃; 25?5% RH 温度敏感: 25?2 ℃;60±10% RH 特别不稳定的: 6?2 ℃; 60?5% RH 冷冻保存药品可不进行加速试验

3.长期试验(Long-term testing)
?长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进
行。

?目的:考察药品在运输、保存、使用过程中
的稳定性,能更直接反应药品的稳定性特征,

是确定有效期和贮存条件的最终依据。

3. 长期试验
? 试验样品:三批、市售包装 ? 试验条件: 一般 25?2 ℃;60±10% RH 南方 30?2 ℃;65±5% RH 温度敏感 6?2 ℃; 60?5% RH 半透性包装 25?2 ℃;40±5% RH 30?2 ℃;35±5% RH ? 考查时间:3、6、9、12、18、24、36个月 ? 6个月数据可用于新药申报临床研究,12个数据用于 申报生产。

4.其它试验
? 热循环(热融)试验
? 低温条件下的影响因素试验,考察是否分层、是否稳定(凝胶 剂、霜剂、冻伤软膏剂)

? 需重新配置使用的药品稳定性要求(配伍试验)
? 采用溶解或稀释后的制剂产品进行质量评价,以确定配置使 用的有效期(粉针剂)

? 多剂量包装产品拆封后的稳定性考察
? 模拟临床使用方法和环境,考察产品多次拆封后的稳定性研 究(滴眼剂、滴鼻剂) ? 考察项目包括样品物理、化学、微生物指标。 ? 根据试验结果,确定开封后产品的使用期,并写入说明书。

稳定性重点考查项目
剂型
原料药 片 剂 胶囊剂 注射剂 栓剂 软膏剂 乳膏剂 糊剂 凝胶剂

稳定性重点考察项目
性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性 质选定的考察项目 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、 崩解时限或溶出度 性状、内容物色泽、含量、有关物质、溶出度、水分, 软胶囊需要检查内容物有无沉淀 性状、含量、pH、可见异物、有关物质,应考察无菌 性状、含量、软化、融变时限、有关物质 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质、 分层现象 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质,乳胶剂应检查 有分层现象

稳定性重点考查项目
剂型
眼用制剂

稳定性重点考察项目
如为溶液,应考察性状、可见异物、含量、有关物质; 如为混悬液,应考察粒度、再分散性;洗眼剂还应考察 无菌;眼丸剂应考察粒度与无菌 性状、含量、有关物质、溶散时限

丸剂

糖浆剂
口服溶液剂 口服乳剂 口服混悬剂 散剂 气雾剂 粉雾剂

性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH
性状、含量、澄清度、有关物质 性状、含量、分层现象、有关物质 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性 性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿数、每揿 主要含量、雾滴分布 每瓶总吸次、每喷主药含量、排空率、有关物质、雾粒 分布

稳定性重点考查项目
剂型
喷雾剂 颗粒剂 贴剂 冲洗剂、洗剂、灌肠剂 涂剂、搽剂、涂膜剂 耳用制剂 鼻用制剂

稳定性重点考察项目
每瓶总吸次、每喷喷量、每喷主药含量、有关物质、雾 滴分布 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放 度 性状、含量、有关物质、释放度、黏附力 性状、含量、有关物质、分层现象(乳状剂)、分散性(混 悬剂),冲洗剂应考察无菌 性状、含量、有关物质、分层现象(乳状剂)、分散性(混 悬剂),涂膜剂还应考察成膜性 性状、含量、有关物质,耳用散剂、喷雾剂与半固体制 剂分别按相关剂型要求检查 性状、 pH、含量、有关物质,鼻用散剂、喷雾剂与半固 体制剂分别按相关剂型要求检查

思考题 ? 药物制剂稳定性有哪些方面? ? 什么是药物及其制剂的的半衰期和有效期? 药物及其制剂的零级、一级、二级反应的半 衰期和有效期如何计算? ? 药物常见化学降解途径有哪些? ? 影响制剂稳定性的因素有哪些? ? 药物及其制剂的稳定性试验包括哪些项目?

计算题
? 一个药物的水溶液浓度为0.1mol/L,其降 解速率常数为0.05年-1,则此药物的半衰 期和有效期为多少?
? 某800IU/ml的抗生素溶液,在25℃下放置 20天其含量变为600IU/ml。若此抗生素的 降解服从零级反应,问:(1)第50天时的 含量为多少?(2)半衰期为多少?(3) 有效期为多少?




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